近年来，针对自身免疫性疾病的靶向治疗药物研发取得了显著进展，其中由Kezar Life Sciences公司开发的免疫蛋白酶体选择性抑制剂KZR-616成为研究热点。最新发表于《药物代谢与处置》（Drug Metabolism and Disposition）2021年9月刊的一项研究深入探讨了KZR-616在人体内的代谢途径，重点揭示了微粒体环氧化物水解酶（mEH）和细胞色素P450酶系（CYP450）在其生物转化过程中的协同作用。 KZR-616是一种可逆共价结合的免疫蛋白酶体抑制剂，旨在选择性抑制淋巴组织中高表达的免疫蛋白酶体亚基LMP7，从而调节异常激活的免疫反应。该药正处于临床试验阶段，用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）、皮肌炎等慢性自身免疫性疾病。然而，作为一种小分子药物，其体内稳定性、代谢路径及潜在药物相互作用直接影响疗效与安全性，因此明确其代谢机制至关重要。 本研究由Kezar Life Sciences联合加州大学戴维斯分校的研究团队共同完成。研究人员采用人肝微粒体、重组代谢酶体系以及化学抑制剂等多种体外模型，系统评估了KZR-616的代谢稳定性及其主要参与酶类。结果表明，KZR-616在人肝微粒体中表现出中等至较高的代谢清除率，提示肝脏是其主要代谢场所。 进一步分析发现，细胞色素P450家族中的CYP3A4和CYP3A5是催化KZR-616氧化代谢的主要同工酶。当使用特异性CYP3A抑制剂酮康唑时，药物的代谢速率显著降低，证实了CYP3A亚型的关键作用。此外，研究首次发现，微粒体环氧化物水解酶（EPHX1）也积极参与KZR-616的代谢转化，尤其在处理其环氧结构片段中发挥水解功能，生成更易排泄的二醇代谢产物。 值得注意的是，由于CYP3A4/5和mEH在人群中存在基因多态性，不同个体对KZR-616的代谢能力可能存在显著差异，这可能影响药代动力学参数如半衰期、暴露量（AUC）和最大血药浓度（Cmax），进而带来疗效波动或不良反应风险。因此，在未来临床应用中，需考虑进行代谢表型分型或联合用药评估，以避免与强效CYP3A诱导剂（如利福平）或抑制剂（如伊曲康唑）合用导致的药物浓度异常。 该研究还通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）鉴定了多个Ⅰ相代谢产物，包括羟基化、去烷基化及环氧化水解产物，为后续开展全ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）评价提供了坚实基础。同时，研究团队指出，尽管目前尚未观察到活性代谢物的生成，但仍需在长期给药模型中进一步验证其累积毒性潜力。 综上所述，这项研究不仅阐明了KZR-616的核心代谢路径，也为优化其临床用药方案、预测药物相互作用及个体化治疗策略提供了科学依据。随着更多关于免疫蛋白酶体抑制剂代谢特征的数据积累，未来有望实现精准医学指导下的自身免疫病靶向治疗新范式。